近期，治疗阿尔茨海默病（AD）的创新药仑卡奈单抗重磅上市，阿尔茨海默病患者未来将拥有更多希望和可能，引发媒体和大众广泛关注。

　　新浪医药 特邀首都医科大学宣武医院药学部主任张兰教授，解读不同阿尔茨海默病药物的特点，以及仑卡奈单抗的创新性、在AD治疗领域的意义。

　　目前，治疗阿尔茨海默病的药物非常有限，尤其是说明书上有明确适应症的药物。已经上市的药物主要有3类，胆碱酯酶抑制剂、NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)受体拮抗剂、以及Aβ蛋白清除剂（仑卡奈单抗）。

　　仑卡奈单抗和另外两种药物的作用机制完全不同，从前的药物主要对症治疗，产生神经递质的细胞坏了，就调节一下神经递质；而仑卡奈单抗一类的药物可以对因治疗，清除致病蛋白、延缓神经元损坏。

　　胆碱酯酶抑制剂：阿尔茨海默病和学习、记忆相关的神经递质减少有关，胆碱酯酶抑制剂能减少神经递质的代谢，使得神经递质相对增多，从而缓解症状。但是，胆碱酯酶抑制剂不能改变神经元本身退行性病变，由于身体产生乙酰胆碱的能力持续降低，这类药物在一段时间之后，再抑制代谢也起不到作用了。这一段时间一般是2年左右，再往后也许会出现药效明显下降。

　　NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)受体拮抗剂：NMDA受体拮抗剂可以对有毒性的氨基酸起到拮抗作用，保护神经细胞。但是这类药物同样不能改变神经元死亡的进程，只能尽量保护，从而延缓学习、记忆能力缺失的进程。

　　Aβ蛋白清除剂：这类药物之所以能够对因治疗，就是因为能清除导致AD的Aβ蛋白。比如仑卡奈单抗，能够大大减少Aβ蛋白在人体的载量。大脑中老年斑的形成，主要是由于Aβ蛋白沉积。因此，Aβ蛋白清除类药物，能在更早期减少Aβ蛋白、降低在人体内的载量，从而延缓神经元的死亡。

　　未来，随着研究的深入，也许会发现比Aβ蛋白更早、更原始的一些原因。发现的阶段越靠前，就越能可能从根源上改变疾病的进程。

　　上一款重要的阿尔茨海默病治疗药物多奈哌齐，是1999年在中国上市的，到现在已经接近25年了。这二十多年中基本上没有新药上市，无论是胆碱酯酶抑制剂还是NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)受体拮抗剂，都没有推出说明书上有明确适应症（AD）的新药。

　　针对Aβ靶点的药物研发，很多企业很早就开始探索了，但是真正成功的上市的药物，仑卡奈单抗在中国是第一个。仑卡奈单抗在美国FDA获批之前，有一款Aducanumab在美国是附条件获批，在中国没有获批上市。目前，除了仑卡奈单抗以外，Donanemab也在美国获批了，但是在中国还没有上市。可以说，仑卡奈单抗是这二十多年来，唯一的一个全面获批的阿尔茨海默病治疗药物。

　　从药物有效性上和疾病治疗原则上，最好早诊早治，越早治疗就越能够减少神经元损害。

　　AD和肿瘤、感染不一样，只要你活得足够长，大脑里的神经元就一直在不停地衰减。Aβ淀粉样蛋白沉积在出现症状的10-20年前就开始了，这时尚属于早期，后续会出现Tau蛋白的改变，等到突触功能不可逆损伤越来越严重、神经递质减少或出现临床症状，就已经处于疾病发展中后期了。

　　如果疾病发展到晚期，受损的脑细胞就已经很多很多了，目前是没什么药物能够治疗的。即使对因治疗的仑卡奈单抗，对这种致病的“因”也一定要在早期根除；否则神经元损坏之后是不可逆的。除非去做干细胞移植，但这个技术距离成熟还很遥远。

　　当然，并不是说到了晚期就不救治了。目前认为，只要遵医嘱服用治疗药物，就会比不干预的患者能相对延缓疾病的进展，但是治疗效果是不太理想的。

　　我国创新药上市，和国外上市时间差距越来越小。这是哪些有利因素带来的影响呢？

　　流程上：从2015年开始，中国药物评审中心（CDE）就大量招聘审查员，使得评审流程越来越短。提交资料之后，CDE都有相应的审核节点，例如临床试验提交申请之后，从前是60个工作日，现在是30个工作日审核。若审核期没有回复不行，就表示默许开展临床研究了。到了报批环节，同样也是有时间节点的，所以在流程上确实比从前加快了。

　　政策上利好：国家鼓励创新药上市，所以审批的流程需要更高效，同时也不断出台有关政策。未来，有些进口药甚至有希望在中国首先上市。

　　市场潜力：因为中国人口基数大，未来市场潜力也非常大，企业也会更加关注中国市场。

　　临床研究质量提升：2015年的722风暴之后，中国临床研究的质量大幅度的提高，因此能够承接国际大规模的公司的药品研发需求。近年来在中国开展的国际多中心临床试验慢慢的变多，例如仑卡奈单抗的3期研究，就是宣武医院贾建平教授牵头的。国际多中心临床试验，美国FDA也会审查，能经过审查说明FDA也是认可研究质量的。

　　目前有效治疗药物有限，主要解决的是轻中度AD。但症状不是很明显的时候，AD又容易被忽略，尤其老年人记性不好，大家都认为这是正常现象，等确诊的时候已经错过了最佳治疗时机。因此，药物研发是临床需求的一个方面，另一方面是增强大众对疾病的认知。这需要更广泛的科普宣传，让大家认识到早期诊断、早期干预的意义。

　　如果把阿尔茨海默病当成一个公共卫生事件，需要国家从顶层设计的层面，给大家提供筛查。例如，有高危因素的人，应尽早筛查，提高早期诊断率，这是比“未满足的临床需求”更落地的处理方法。而不是等到疾病的中晚期，再去使用更好的药物，因为目前没有这样的药物。治疗AD最根本的原则，就得早诊早治。

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