膀胱癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一。在全球范围内，膀胱癌发病率位居恶性肿瘤的第9位。

  在HER2高表达的癌症类型中，尿路上皮癌（UC）紧随乳腺癌和胃癌之后，位列第三。因此，HER2靶向治疗自然不能忽视这个可以大展身手的适应症。

  所以，关键的问题是：HER2蛋白的表达量到底要有多高，患者才能从靶向治疗获益？

  RC48-ADC(维迪西妥单抗, 荣昌生物)以肿瘤细胞表面的HER2蛋白为靶点，能精准识别癌细胞，并经内吞作用进入肿瘤细胞内部，利用所挂载的化疗药物杀死癌细胞。

  RC48-ADC是荣昌生物研发的HER2 ADC药物，最早于2021年获批的适应症是局部晚期或转移性胃癌，适用者为至少接受过2种系统化疗的HER2过表达患者，免疫组化结果为2+或3+。

  2022年1月，RC48-ADC在中国获批尿路上皮癌适应症，适用者为接受过含铂化疗且HER2高表达（免疫组化检查结果为2+或3+）的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。

  RC48-ADC在HER2阳性局部晚期或转移性尿路上皮癌患者中的进行的2期临床试验，是开放标签、多中心、单臂、非随机化临床研究，入组标准为经组织学证实为UC、HER2阳性、ECOG PS评分0-1、接受过至少1次既往全身治疗。[2]

  共入组了43例患者参加临床试验，中位年龄64岁，患者接受了RC48-ADC单药治疗，主要终点为客观缓解率(ORR)，为60.5%。疾病控制率为90.7%。在HER2基因扩增（FISH+）或表达量最高（IHC3+）的亚群中，客观缓解率更高，达70.6% (12/17) 。

  常见的与治疗相关的不良事件包括白细胞减少（51.2%）、感觉减退（41.9%）、脱发（41.9%）、中性粒细胞减少（37.2%）、疲劳（34.9%）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高（32.6%）以及天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高（32.6%）。其中大多数不良事件为1级或2级。[2]

  对于HER2低表达或者不表达的UC，HER2 ADC 能达到怎样的效果呢？这就要看一个2期临床试验（NCT04073602）的结果了。

  这是一项开放标签、单中心、单臂的研究， 纳入的尿路上皮癌患者至少接受过一种系统治疗，且HER2 IHC结果为 0或1+，ECOG体能状态评分为0或1。患者每两周接受一次RC48-ADC（2mg/kg）治疗。[3]

  截至2022年2月，共有19名患者入组，6名患者为IHC 0，13名患者为IHC 1+。对于所有19名患者中，RC48-ADC治疗的客观缓解率为26.3%。细分一下，所有的客观缓解均来自HER2 IHC 1+患者（ORR 38%, 5/13）。所有6名IHC 0患者都没有出现缓解，但均显示疾病稳定。

  DS-8201，中文名德曲妥珠单抗（优赫得®），是目前临床上最能打的HER2 ADC。

  2024年4月5日，美国食品药品监督管理局（FDA）宣布加速批准DS-8201优赫得®用于治疗不可切除或转移性HER2阳性的实体瘤患者。这是首款全癌种批准的HER2靶向治疗药物。

  在美国，已经有5款PD－1抑制剂被批准用于膀胱癌的治疗，使用单一的免疫检查点抑制剂的免疫疗法是标准的、指南推荐的二线抑制剂的联用，是目前正在临床试验中的探索。

  在转移性尿路上皮癌（mUC）患者的治疗中，RC48-ADC联合托瑞普利单抗（toripalimab）显示出良好的疗效，临床研究的结果报道于2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会。

  关2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上的一篇海报讨论会议的摘要。这篇文章讨论了一种新型人源化抗HER2抗体药物偶联物（ADC）RC48-ADC与针对PD-1的人源化IgG4单克隆抗体托瑞普利单抗（toripalimab）联合治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌（UC）患者的初步研究结果。

  这是一项开放标签、多中心、1b/II期试验（NCT04264936），入组患者接受RC48-ADC治疗，剂量为 1.5或2 mg/kg，每两周联合使用3mg/kg托瑞普利单抗。

  这项研究的结论表明，RC48-ADC与抗PD-1抗体托瑞普利单抗的联合治疗在转移性UC患者中显示出有希望的疗效和可控的安全性。

  这些数据为正在进行的随机对照试验提供了基础，以确认RC48-ADC和托瑞普利单抗的联合治疗是否可以取代一线]。

  在另外一个临床试验中，16名经一线治疗失败的局部晚期/转移性尿路上皮癌患者接受了RC48-ADC联合PD-1抑制剂替雷利珠单抗（tislelizumab）的治疗，剂量分别240mg／2周（RC48-ADC）和240mg／3周（替雷利珠单抗），结果类似：

  随访的中位时间为14个月，期间一个患者为完全缓解（CR），9个患者为部分缓解，ORR 为62.5%。联合治疗的疗效与HER2表达量正相关，在10例 IHC 2+的患者中， ORR为70%；在6例 HER2 IHC 为1+的患者中， ORR为50%。

  总结一下：对于转移性UC，HER2 ADC靶向治疗已经成为一种标准治疗方案，治疗效果与HER2过表达量成正相关。HER2 ADC与PD-1抑制剂的联用，可提高HER2靶向治疗的疗效，待临床试验验证之后，预计将成为未来的标准治疗方案，且有可能取代化疗，成为转移性UC的一线治疗方案。